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          老化予防の新しいアプローチ 老化現象の犯人


AGEという老化物質 Advanced Glycation End Products  糖化最終産物  老化物質の代表


糖尿病とメタボはなぜ短命か?!

こんなに違う老化速度

AGEとは何か

 糖尿病のバイオマーカーとしてヘモグロビンA1c(HbA1c)が知られており、これはヘモグロビンという蛋白に糖が結合したもの。何故HbA1cが糖尿病治療の指標となっている理由は、糖尿病により高血糖になるとたんぱく質のアミノ基に糖が化学的に反応する、いわゆる「糖化(glycation)」によりadvanced glycation end products (AGEs)と呼ばれる生成物が生じる。この反応をメイラード反応といい、アマドリ化合物ができる初期段階とそれ以降の後期段階からなる。AGEsは終末糖化産物の総称であって、糖の種類の違いにより種々のAGEs構造体があり、代表的なものにNε-(carboxymethyl)lysine (CML), ピラリン、イミダゾロン、ペントシジン、クロスリン、ピロピリジンなどがある。糖化反応は糖尿病だけでなく、老化によっても生じる。従って、老化によってAGEs修飾たんぱく質が作られ、骨や脳に沈着し、また受容体に結合することにより種々の症状が現われる。

 AGEsの受容体として、RAGE (receptor for AGEs)、ガレクチン3、他にスカベンジャー受容体ファミリーに属するのも知られている。2型糖尿病では、AGEsが受容体RAGEに結合し、シグナル伝達の経路を活性化し、炎症性サイトカイン、酸化ストレス、反応性酸素種ROS(reactive oxygen species)が生じることで組織障害が誘導される。糖尿病患者の海馬の脳損傷はAGEsが関連すると考えられており、血管合併症、動脈硬化、末梢神経症、腎障害、眼の網膜症などの病因とも関連している。アルツハイマー病でも海馬の損傷が顕著に見られることからAGEsの関与が考えられている。また、老化に伴ってAGEsが蓄積し、軟骨細胞が活性化されると炎症性サイトカインや酵素のmatrix metalloproteinases (MMPs)が作られ、膝関節での炎症や酸化ストレスが起こる。


<老化の道筋>
(タンパク質+糖)×時間=AGE(Advanced Glycation End-products)終末糖化産物 メイラード反応という。

糖が体のタンパク質と結びついて老化物質AGEができる。メイラード反応
血液中に糖が多い場合、糖が血管の外にしみ出す。つまり糖化が起こる。
コラーゲン(タンパク質)は、糖の影響をうけやすい。
老化はコラーゲンの糖化が大きな役割をする
AGEは、水晶体、血管、骨、皮膚などを構成する、タンパク質の代謝の遅い組織、コラーゲンの糖化産物である。ここでメイラード反応がおこる。
血糖値が高い場合、糖化反応が加速する。メイラード反応が加速する。
糖尿病は、単なる血管病ではなく全身の老化を加速させる。

AGEはおびただしい生物学的環境で堆積し、いくつか例を挙げると、糖尿病、炎症、腎不全、などで著しく堆積する。
<糖尿病で増えるリスク>
動脈硬化 … 2〜3倍
白内障 … 5倍
認知症 … 2倍

骨折 … 2倍

糖のなかでも果糖はAGEを顕著に増加させる、甘い犯人である。

フルクトース、すなわち果糖は

 1.グルコースよりも数倍強いタンパク質糖化反応を示す。メイラード反応。

 2.その組織内濃度上昇が、タンパク質糖化反応を促進させる。メイラード反応。

ことが知られているすなわち強力なAGE産生物質である。、

フルクトースはブドウ糖からも一部、作られる、


「果糖は血糖値が上がらないからよい」「果糖は速やかに代謝されるからよい」とよく言われるが、これは間違い。分子栄養学においては「果糖の代謝」は 細かく研究され、最近のトピックである。『AGEs:最終糖化産物』についても色々な論文が発表されている。 糖尿病、老化、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化などと「糖化劣化」の関係はずいぶんと明らかになってきた。糖尿病という見方からは「血糖値」という基準が存在するため、血糖値の基準となる「グルコース:ブドウ糖」とはならない果糖は「糖尿病でも安心な糖」と誤解される。しかしそうではない。 果糖は主に「筋肉と肝臓」で代謝される。細胞は「ブドウ糖」をエネルギーとして利用できるが「果糖」は利用できないために「変換」が必要となる。これを主に行っているのが肝臓である。肝臓は果糖を「グリセロアルデヒド」という物質に変換し、図にあるような経路をたどってエネルギー産生の中心であるミトコンドリアへと運ばれる。果糖が血糖値(血中グルコース)を上昇させない理由はこれである。ブドウ糖は「解糖系」という代謝システムが存在するために、過剰に摂取すると血糖値の上昇を起こし、各種AGEsを作り出し、タンパク質を「糖化劣化」させる。果糖はそのシステムとは違う形で代謝させるため、速やかに代謝経路にのるが、ここで問題が生じる。果糖そのものもそうであるが、その代謝経路で作られるグリセロアルデヒド、ピルビン酸、 アセチルCoAはその状態で貯蓄することができない。そのため細胞は「乳酸」「脂肪酸」「コレステロール」という「貯蔵可能な物質」に変換してしまう。簡単に言えば

加えて果糖代謝の中間体である「グリセロアルデヒド」がくせ者だ。グリセロアルデヒドから作られるAGEsは『Glycer AGEs』と呼ばれ、他のAGEsよりも毒性の強いAGEsと考えられている(そのためこのAGEsは『TOXIC AGEs:毒性AGEs』と呼ばれる)なぜ「毒性」と呼ばれるかというと、このAGEsからは大量の活性酸素が生み出されるから。Glycer AGEsがAGEs受容体であるRAGEに結合すると、大量の活性酸素を生み出すことがわかり、糖尿病合併症の主原因はこれではないかと考えられている。当然、ブドウ糖からもグリセロアルデヒドが作られ、TOXIC AGEsが作られる。

実際、果物ばかり食べる果実信奉主義者は糖尿病と脂質異常が多発している。「痩せているのに原因不明の高コレステロール血症、高脂血症」という方に過度なフルーツをやめるように指導すると、簡単にその数値が低下することが多い。昨今のフルーツは過度に糖度を上昇させた、本来のフルーツ(人の手が加わっていないフルーツ)とは全く違った果物であるという認識が必要だ。「果糖は安全な糖」という間違った知識が病気のもとを作っている。

AGEをできるだけ産生させない方法

 血糖値を下げる、できるだけ加熱しない、果物を減らし、果糖を減らす、たくさん食べない、いわゆるメイラード反応を抑える、ことにある。